Schatzkammer für Forschung und Therapie

Neue Forschergruppe erforscht grundlegende Arbeitsweise von Rezeptoren-Klasse

Sie sind an einer Vielzahl lebenswichtiger Funktionen des Körpers beteiligt und daher vielversprechendes Angriffsziel für Medikamente: sogenannte Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Über ihre Arbeitsweise ist allerdings bisher wenig bekannt. Das will eine neue Forschergruppe unter Beteiligung der FAU ändern, die die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) jetzt genehmigt hat.

Beim Sehen, beim Riechen, beim Schmecken, wenn das Herz schlägt, wenn Hormone ihre Arbeit verrichten: Bei all diesen Vorgängen – und bei vielen anderen mehr – übernimmt eine bestimmte Klasse von Rezeptoren wichtige Aufgaben: die sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, kurz GPCRs genannt. Hunderte von ihnen sind im menschlichen Erbgut kodiert, sitzen auf der Oberfläche von Zellen, nehmen dort Signale wahr und übertragen sie ins Zellinnere. Für ihre Bedeutung spricht unter anderem die Tatsache, dass rund die Hälfte aller klinisch zugelassenen Medikamente an diesen Rezeptoren ansetzen – und dabei gegen so unterschiedliche Krankheiten wirken wie beispielsweise Bluthochdruck, Asthma oder Morbus Parkinson. Aus Sicht der Wissenschaft sind die Rezeptoren deshalb „eine Schatzkammer“ für die Entwicklung neuer Therapeutika.

Die neue Forschergruppe

Adhäsions-GPCR bilden eine Untergruppe dieser Rezeptorklasse. Sie stehen im Mittelpunkt einer neuen Forschergruppe, die jetzt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) genehmigt wurde. Neben der FAU sind die Universitäten Würzburg (Sprecheruniversität), Leipzig, Mainz sowie das Amsterdam Medical Center der Universität Amsterdam beteiligt. Durch die Bündelung des Expertenwissens auf diesem Gebiet sollen gemeinsam neue Durchbrüche erzielt werden. Die DFG finanziert das Projekt in den kommenden drei Jahren mit rund zwei Millionen Euro; eine Verlängerung um weitere drei Jahre ist möglich.

Was fühlen Adhäsions-GPCR? Wie übersetzen sie Reize in eine zelluläre Antwort? Und was passiert, wenn sie fehlen? Auf diese drei Fragen wollen die an der Forschergruppe beteiligten Wissenschaftler in den kommenden Jahren Antworten finden. 33 Varianten der Adhäsions-GPCRs gibt es im menschlichen Körper. Im Gehirn und im Immunsystem bilden sie wichtige Schaltstellen; bei der Entwicklung von Herz und Blutgefäßen sowie bei weiteren Prozessen spielen sie eine bedeutende Rolle. Und obwohl sie zu den ältesten und größten Oberflächenproteinen des Menschen gehören, ist ihre Funktionsweise in weiten Teilen noch unverstanden.

Wenn Rezeptoren fehlen

Wenn die Adhäsions-GPCRs an bestimmten Stellen des Körpers fehlen, kann es zu bestimmten Erkrankungen kommen. Dann entwickelt sich beispielsweise ein Usher-Syndrom, eine häufige angeborene Hör- und Sehbehinderung. Oder es kommt zu einer Entwicklungsstörung des Gehirns, der „beidseitigen frontoparietalen Polymikrogyrie“. Dabei kräuselt sich die Hirnrinde in unzähligen flachen Windungen; die Betroffenen leiden an Krampfanfällen, Bewegungsstörungen und einer verzögerten geistigen Entwicklung. Auch bei Tumorzellen finden sich defekte Adhäsions-GPCRs – ein kausaler Zusammenhang ist in diesem Fall allerdings noch nicht nachgewiesen. Denn: Grundlegende Prinzipien der Arbeitsweise dieser Rezeptoren sind noch nicht verstanden. Und da setzt die Arbeit der neuen Forschergruppe an.

Physiologie, Genetik, Pharmakologie, Biochemie, Strukturbiologie und Pathologie: Die unterschiedlichsten Fachgebiete sind in der neuen Forschergruppe vertreten und leisten ihren jeweiligen Beitrag bei der Aufklärung des Signalverhaltens von Adhäsions-GPCRs.

An der FAU erforschen die Wissenschaftler um Prof. Dr. Felix Engel vom Lehrstuhl für Experimentelle Nieren- und Kreislaufforschung die Funktion des Adhäsions-GPCRs GPR126. Adhäsion GPRCs besitzen eine einzigartige molekulare Struktur: Sie bestehen aus zwei Teilen, dem N-Terminus (NTF), der aus der Zelle hinausragt, mit der Zellumgebung bzw. benachbarten Zellen interagieren kann und Signale aufnehmen kann, und dem C-Terminus (CTF), der 7 Transmembrandomänen enthält, zur Verankerung in der Zellmembran, sowie einen Teil, der ins Zellinnere ragt und hier die Signale weiterleitet. Jedoch ist bekannt, dass Adhäsions-GPCRs vor der Verankerung in der Zellmembran in NTF und CTF gespalten werden. Die Arbeitsgruppe von Prof. Engel konnte kürzlich zeigen, dass GPR126 seine Wirkung im Herzen durch das NTF entfaltet. Daher ist es die Aufgabe der Arbeitsgruppe von Prof. Engel die Funktionsweise des NTF in der Herzentwicklung zu entschlüsseln. Darüber hinaus stellt die Arbeitsgruppe das Modellsystem Zebrafisch für die gesamte Forschergruppe zur Verfügung, um Hypothesen zu testen, die durch Experimente der anderen Arbeitsgruppen aufgestellt wurden.

Weitere Informationen:

Prof. Dr. Felix Engel
Tel.: 09131/85-43635 oder -25699
felix.engel@uk-erlangen.de