FAU-Forschende untersuchen, wie Gewebesteifigkeit die chemische Signalübertragung über große Entfernungen beeinflusst
Axone verbinden verschiedene Bereiche des Gehirns miteinander und leiten Signale innerhalb des Gehirns und zum Rest des Körpers weiter. Wachsende Axone „verdrahten“ das Gehirn, indem sie präzisen Bahnen durch das Gewebe folgen. Ihre Navigation hängt von chemischen Signalen und den physikalischen Eigenschaften ihrer Umgebung ab. Wie diese Signale zusammenwirken, war bislang weitgehend unbekannt. Ein internationales Team von Wissenschaftler/-innen hat nun gezeigt, dass die Gewebesteifigkeit die Produktion wichtiger Signalmoleküle im Gehirn steuert. Diese Entdeckung, die kürzlich in Nature Materials veröffentlicht wurde, offenbart einen grundlegenden Zusammenhang zwischen mechanischen Kräften und chemischer Signalübertragung. Sie könnte Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler helfen, die Entwicklung anderer Organe und Körpersysteme zu verstehen, und könnte neue medizinische Ansätze liefern. Die Ergebnisse wurde in der Zeitschrift Nature Materials veröffentlicht.*
Dass chemische Signale – etwa Gradienten von Signalmolekülen – das Wachstum und die Entwicklung von Gewebe steuern, ist in der Wissenschaft seit langem bekannt. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass darüber hinaus auch physikalische Signale, wie die Gewebesteifigkeit, das Verhalten von Zellen und Geweben direkt beeinflussen. Weitgehend unverstanden ist jedoch, wie diese mechanischen und chemischen Signale zusammenwirken, um die Entwicklung zu steuern.
Forschende des Max-Planck-Zentrums für Physik und Medizin (MPZPM), der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) und der Universität Cambridge haben nun grundlegende Mechanismen identifiziert, die bei der Entwicklung des Gehirns eine Rolle spielen. Mit Hilfe von Xenopus laevis (Afrikanische Krallenfrösche), einem etablierten Modellsystem, fand das Team heraus, dass die Gewebesteifigkeit die Expression wichtiger chemischer Signale reguliert und dass dieser Prozess durch das mechanosensitive Protein Piezo1 gesteuert wird.
Chemische Landschaftsgestaltung
Das Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Kristian Franze fand heraus, dass eine Erhöhung der Gewebesteifigkeit die Expression chemischer Signale induziert, die in diesen Regionen normalerweise nicht vorhanden sind. Semaphorin 3A ist ein solches chemisches Signal. Entscheidend ist, dass diese Reaktion nur bei ausreichend hoher Piezo1-Konzentration auftritt. „Wir hätten nicht erwartet, dass Piezo1 sowohl als Kraftsensor als auch als Gestalter der chemischen Landschaft im Gehirn fungiert“, sagte die Co-Leiterin der Studie, Eva Pillai, Postdoktorandin am Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL). „Es erkennt nicht nur mechanische Kräfte, sondern hilft auch dabei, die chemischen Signale zu formen, die das Wachstum von Neuronen steuern. Diese Verbindung zwischen der physikalischen und der chemischen Welt des Gehirns eröffnet uns eine völlig neue Sichtweise auf dessen Entwicklung.“
Der Verlust von Piezo1 wirkt sich nicht nur auf die chemische Signalbildung aus, sondern auch auf die mechanische Integrität des Gewebes selbst. Wird die Piezo1-Konzentration abgeschwächt, nimmt die Menge wichtiger Zelladhäsionsproteine wie NCAM1 und N-Cadherin ebenfalls ab. Diese Moleküle sind für die Aufrechterhaltung der Zell-Zell-Kontakte, die die Zellen zusammenhalten, unerlässlich. „Das Spannende daran ist, dass Piezo1 den Neuronen nicht nur hilft, ihre Umgebung wahrzunehmen, sondern auch dabei, sie aufzubauen“, sagte Sudipta Mukherjee, Co-Leiter der Studie und Postdoktorand an der FAU und am MPZPM. Sowohl er als auch Pillai waren Doktoranden an der University of Cambridge, an der das Projekt startete. „Durch die Regulierung der Konzentration dieser Adhäsionsproteine sorgt Piezo1 dafür, dass die Zellen gut miteinander verbunden bleiben, was für eine stabile Gewebearchitektur unerlässlich ist. Die Stabilität der Umgebung beeinflusst wiederum die chemische Umgebung.“
Ein Protein in doppelter Mission: Sensor und Modulator
Die Studie legt nahe, dass das Protein Piezo1 ein eine doppelte Funktion besitzt: Einerseits fungiert es als Sensor, der mechanische Signale aus der Umgebung in zelluläre Reaktionen umwandelt, gleichzeitig ist es auch ein Modulator, der dabei hilft, die mechanische Umgebung selbst zu strukturieren. Diese Erkenntnisse haben weitreichende Auswirkungen sowohl auf die Entwicklungsbiologie als auch auf die Krankheitsforschung. Fehlgeleitetes neuronales Wachstum steht im Zusammenhang mit angeborenen neurologischen Entwicklungsstörungen, während die Gewebesteifigkeit auch eine Rolle bei der Progression von Krankheiten wie Krebs spielt.
Die Studie verdeutlicht den Einfluss mechanischer Signale auf die chemische Signalübertragung und eröffnet damit neue Perspektiven für das Verständnis der Entwicklung und zur Bekämpfung von Krankheiten. „Unsere Arbeit zeigt, dass die mechanische Umgebung des Gehirns nicht nur eine Kulisse ist, sondern eine aktive Rolle bei der Entwicklung spielt“, sagte der leitende Autor Kristian Franze. „Die mechanische Umgebung reguliert die Zellfunktion nicht nur direkt, sondern auch indirekt durch die Modulation der chemischen Landschaft. Diese Studie könnte zu einem Paradigmenwechsel in unserer Sichtweise auf chemische Signale führen, mit Auswirkungen auf viele Prozesse, die von der frühen Embryonalentwicklung bis hin zur Regeneration und Krankheit reichen.“ Die Ergebnisse zeigen, dass die lokale Gewebesteifigkeit die chemische Signalübertragung über große Entfernungen beeinflusst und das Verhalten von Zellen weit entfernt vom Ort des ursprünglichen mechanischen Reizes verändern kann. Diese Studie unterstreicht die Bedeutung mechanischer Kräfte als wichtiger Regulator der Entwicklung und Organfunktion.
*DOI: https://doi.org/10.1038/s41563-025-02463-9